TALASEMİ İNTERMEDİADA GENETİK YAPI VE ŞELASYON TEDAVİSİ

TALASEMİ İNTERMEDİADA GENETİK YAPI VE ŞELASYON TEDAVİSİ

            Talasemi minor ile talasemi major (TM)  arası klinik ile karakterize talasemilere talasemi intermedia (TI) olarak adlandırılmaktadır. Klinik ve hematolojik olarak olarak TM kadar ağır olmayan ancak Talasemi minor den de daha ağır seyirle  karakterize hastalar TI kabul edilmektedirler. Ancak gunumuzde  molekuler ve genetik tekniklerdeki ilerlemeler ile TI ya yol açan molekuler genetik defektlerin belirlenmiş olması TI kliniğinin daha iyi tanımlanmasını ve ayırd edilmesini sağlamıştır. (1)

            TI da klinik çok heterojendir erişkin hayata kadar tamamen asemptomatik hastalar olabileceği gibi hastaların büyük çoğunluğu genellikle transfuzyon gereksinimi olmaksızın sadece hafif bir anemi ile karakterizedirler. Daha ağır klinik ile karakterize TI lı hastalar ise genellikle 2-6 yaş arasında  tanı alırlar nadiren veya transfuzyon gereksinimleri olmaksızın yaşamlarını devam ettirirler ancak buyume ve gelişmelerinde gecikmeler eşlik edebilir

            TI lı hastalarda uygun tedavi yapılabilmesi için TI kliniğin erken donemde belirlenmesi TM tanısı alarak gereksiz erken tranfüzyon ve  transfüzyon komplikasyonlarını önleyecek dir. Ancak her zaman TM-TI ayrımı kolaylıkla yapılamamaktadır bu nedenle klinik, hematolojik, genetik ve  molekuler teknikler kullanılarak  uygun tedavi yapılabilmesi için ayırd edilmelidirler. TM ve TI ayırd edici tanıda kullanılacak klinik, hematolojik, genetik ve  molekuler kriterler Tablo-1 de verilmiştir.

 

Tablo-1: TM ve TI ayırd edici tanıda kullanılacak klinik, hematolojik, genetik ve  molekuler kriterler .

	Talasemi Major	Talasemi Intermedia
Klinik §  Tanı  (yıl) §  Hb  (g/dl Hepatomegali/splenomegali	<2 <7 ağır	>2 8-10 Hafif-orta
Hematolojik §  HbF (%) §  HbA2 (%)	>50 <4	10-50 (100%) >4
Genetik §  Ebeveynler	Her ikiside  HbA2  yüksek β-talasaemi	Biri veya herikisi atipik taşıyıcı    -- Yüksek  HbF β-talasemi  -- Sınırda yüksek  HbA2
Moleküler §  Mutasyon tipi §   α-talasemi varlığı §  Herediter fetal Hb persistansı §  δβ-thalassaemia §  Gγ XmnI polymorfizmi	Ağır - - - -	Hafif/sessiz + + + +

 

            TI lı hastaların coğunda altta yatan molekuler defekt hafif veya sessiz beta talasemi mutasyonların homozigot veya heterozigot beraberliğidir. Homozigot veya heterozigot beta talasemi mutasyonları ile birlikte Beta globin genindeki bu mutasyonlar dışında dβ–talasemi,  gdβ-talasemi, herediter fetal hemoglobin persistansı (HPFH), beta gen kumesindeki büyük delesyonlar ve  alfa gen sayısındaki değişikliklerde TI kliniğe neden olan molekuler defektlerdir .

 

Talasemi İntermedia Klinik

            Talasemi intermedia da  klinik ağırlğı belirlemede; tanı yaşı, aneminin derecesi, buyume geriliği ve kemik iliği hiperplazisinin  ağırlığı , kan transfüzyon gereksinimi ve splenektomi gereksinimi olup olmaması gibi kriterler  kullanılarak hafif, orta ağır diye sınıflandırma  yapılmaktadır ancak yaygın kullanılan  bir sınıflama sistemi değildir.

TM de olduğu gibi TI da da klinik ağırlığın derecesi inefektif eritropoez, anemi ve demir birikimi ile igilidir. Altta yatan molekuler patoloji, alfa gen sayısı , inefektif eritropoezin derecesi, kronik anemik durum ve buna bağlı artmış gastrointestinal demir absorpsiyonu ve demir birikiminin organ komplikasyonlarının ağırlığına göre bazı klinik komplikasyonlar TM görüldüğünden daha sık bazı komplikasyonlar ise daha nadir olarak gözlenir. 

 

Talasemi İntermedia Klinik komplikasyonlar ve tedavi

            Talasemi intermedia klinik seyrinde  kesin belirlenmiş belli kriterler olmaması nedeniyle tedavisinde de belirlenmiş optimal tedavi  prensipleri  yoktur. Tranfüzyona bağımlı Talasemi Majorlu (TM) hastalarda karşılaşılabilecek komplikasyonlar  ile TI lı hastalarda  da karşılaşılabiliceği klinisyenler tarafından bilinmeli   ve . bu hastalar yakın olarak  izlenmelidirler.

            TI hastaların klinik seyirleri  ve yakın takipleri sırasında herhangi bir sistem ile ilgili komplikasyon geliştirdiklerinde TM deki geçerli prensipler ile tanı, takip ve tedavi edilmelidirler.

 

Transfüzyon tedavisi

            TI lı hastalarda  kan transfüzyonunu tedavisi rutin tedavi protokolu olarak önerilmemekle birlikte anemiye bağlı klinik semtomların varlığı ve büyüme ve gelişme geriliği varlığında transfuzyon tedavisi başlatılmalısı planlanmalıdır. Ağır yüz değişikliği, ağır büyüme ve gelişme geriliği, patolojik kemik kırıkları, kardiyak komplikasyon, fizik aktivitede azalma, ekstra meduller hematopoez(EMH) ve bacak ülserleri gibi komplikasyonlar varlığında düzenli transfüzyon programı başlatılmalıdır.

            Hipersplenizm, folik asit eksikligi, beslenme bozuklugu veya enfeksiyon seyrinde anemileri derinleşebilir ve  nadiren transfüzyon gereksinimleri de ortaya çıkabilir. Transfüzyonun  gerekli olduğu bu nadir durumlarda sadece anemi düzeltilecek sekilde kan transfüzyonları yapilmalı ve hasta yakin takip edilmelidir

            Normal büyüme ve gelişmesi olan ve herhangi bir sistem ile ilgili komplikasyon geliştirmeyen hastalarda genellikle düzenli kan transfüzyon tedavisi endikasyonu yoktur.

            Düzenli transfüzyon  endikasyonu konulan  hastalara başlatılacak transfüzyon programı ve  hastaların takibi   TM deki takip-tedavi prensipleri esas alınacak şekilde olmalıdır. Transfüzyon tedavisine başlamadan önce vucut demir birikimi( Karaciger , kalp demir kontenti, serum ferritin) belirlenmeli dir. TI lı hastalarda transfüzyon reaksiyonlari TM lu hastalara göre daha sık olması nedeniyle  bu açıdan gerekli önlemler alınmalı ve takipleri yapılmalıdır.

 

Demir Şelasyon tedavisi

            TI lı hastalarda almış oldukları kan transfüzyonları ve  inefektif eritropoeze bagli olarak gastrointestinal sistemden artmis demir emilimine bağlı olarak  demir yüklenmesi gelişir.

            Demir baglayici tedavi başlatılması endikasyonları aynı TM de olduğu gibi konulmakta takip ve tedavileri TM de olduğu gibi önerilmektedir.

            Gastrointestinal sistemden demir emiliminin azaltılması için diyete çay eklenmesi ve demirden zengin gıdalardan kaçınılması önerilmektedir. C vitamini demirin intestinal absorpsiyonunu artırması nedeniyle C vitamininden zengin dietten kaçınılmalıdır.

 

Hipersplenizm ve Splenektomi

            Splenomegali ve dalak hiperaktivitesi TI lı hastaların çoğunda sıklıkla karşılaşılmaktadır. Hipersplenism klinik bulgularının varlığı, TM de olduğu gibi kan transfüzyon ihtiyacının 200-220 ml/ kg /yıl ı aşması, dalağın kitle etkisini ve karın ağrısı  gibi durumlarda splenektomi planlanmalıdır. Splenektomi öncesi safra taşı araştırılmalı safra taşı varlığında eş zamanlı kolesistektomi yapılmalıdır. Splenektomi öncesi pnomokok ve menengekok immunoproflaksi ve sonrasında serolojik takipleri yapılmalıdır. Splenektomi sonrası penisilin veya penisilin derivativleri ile proflaktik tedavi verilmesi önerilmektedir.

 

Safra Taslari

            TI lı hastalardaTM lu hastalara göre daha sık  safra taşı geliştirme riski söz konusu olması nedeniyle belli aralarla USG yapılması , taş varlığında kolesistektomi önerilmektedir. TI ile birlikte Gilbert sendromu olan TI hastalarda safra taşı geliştirmeriski daha sıkdır. Splenektomi öncesinde hastalar mutlaka kolelitiazis açısından USG ile değerlendirilmeli ve taş varlığında splenektomi ile birlikte kolesistektomide yapılması önerilmekle birlikte yeri tartışmalıdır. Safra taşı geliştiren hastalarda ursodeoxycholic asit kullanımı ve safra taşı olmayan hastalarda splenektomi ile birlikte kolesistoktomi yapılmasının yararları  tartişmalı yaklaşımlardır.

 

Folik Asit Eksikligi

            TI hastalarda kemik iligindeki artmış eritropoetik aktiviteye bagli olarak folik  asit gereksinimi artar ve folik asit eksikligi ortaya çikabilir.  Folik asit absorpsiyonunda azalma ve diyetteki azlıkda folik asit eksikliğine yol açabilen diğer nedenlerdir.  Folik asit eksikliği anemide ağırlaşma ve megaloblastik eritropoeze yol açar. Bu nedenle hastalara  1 mg/gün olacak sekilde folik asit verilmesi önerilmektedir..

 

Ekstramedüller hematopoez

            TI lı hastalarda kemik iliği dışında extrameduller hematopoetik kitlelerin oluşması sıklıkla gözlenir. Extrameduller hematopoez sıklıkla dalak karaciğer ve lenf nodlarında olmakla birlikte  paraspinal bölgede  de EMH gelişebilir. Genellikle asemptomatik olup tedavi gereksinimleri yokdur ancak spinal kord basısı ile buna bağlı nörolojik semptomlar semptomlar ( parapleji, intratorasik kitleler) geliştiğinde tedavi gereklidir. Plevral lokalizasyonlu olgularda plevral efüzyon ve masif hematoraks, akciğer parankim tutulumu olduğunda da nefes darlığına yol açabilirler. Bu tip komplikasyonların varlığında düzenli kan transfüzyon tedavisi, düşük dozlarda radyoterapi , Hidroksiure (HU)  önerilmektedir.

 

Ayak Ülserleri

            Erişkin TI lı hastalarda bacak ülserleri genç hastalara göre daha sık gözlenmektedir. Azalmış doku oksijenizasyonu, doku frajilitesindeki değişiklikler, ve travmalar ayak ülserlerinden sorumlu faktörlerdir. Ayak ülserlerinin tedavisinde hipertransfüzyon rejimleri yanısıra lokal yara bakımı ile ilgili yaklaşımlar (bacak elevasyonu, sıcak uygulaması, lokal antibotikli pomadlar, Zn suplementasyon,lokal oksijen tedavisii,  istirahat )  yanısıra hidroksiure,  arginin butirat ve eritropoetin gibi terapotik yaklaşımlarda önerilmektedir. Hemopoetik growth faktorlerin lokal uygulamasına bağlı ülserlerde iyileşme olan olgular dirilmiştir.

 

Trombofili

            Ozellikle son yıllarda TI lı hastalarda tromboembolik olay riskinin normal populasyona ve TM lu hastalara göre daha artmışdır ve bu risk splenektomili hastalarda splenektomisiz olanlara göre daha yüksekdir. Periferik arterial ve derin venöz trombozlarlar , geçici ve tekrarlayan iskemik serebral ataklar ve inme atakları  ile pulmoner tromboemboliler tanımlanmıştır Herediter trombotik risk faktörlerinin varlığı , daha öncegeçirilmiş  trombotik olay varlığı , ileri yaş, ve aile öyküsü tromboz riskini artıran diğer risk faktörleridirler. Trombositoz varlığında antiagregan ajan olarak  aspirin başlanması,tromboz geliştiren hastalara başlangıçda heparin daha sonra warfarin tedavisi önerilmektedir.

 

Hiperürisemi

            Bazi hastalarda ürik asit düzeyleri yüksektir ve idrarla artmış ürik asit  atilimina bağlı olarak böbrek patolojisinin önlenmesi için böyle TI lı hastalard